• 新型コロナウイルスワクチンを接種すると帯状疱疹発症が多くなる傾向がみられますが、せいぜい1万人あたり10人以下。

• 帯状疱疹による入院についても、100万人あたり7人多くなるという観察研究があります。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンを接種すると、帯状疱疹が発症しやすくなるのではないか、という情報があります。

予防・害（有害事象）についての疑問です。

いくつかの観察研究・レビューが発表されています。最近のものを順を追って確認しておきましょう。

❚ 後向きコホート研究（Shasha, 2022）

2022年1月、16歳以上の人のうち、新型コロナワクチンBNT162b2（Pfizer/BioNTech）を接種すると帯状疱疹発症は多くなったのかを検討した、イスラエルの後向きコホート研究が発表されました。

Shasha D, Bareket R, Sikron FH, Gertel O, Tsamir J, Dvir D, Mossinson D, Heymann AD, Zacay G. Real-world safety data for the Pfizer BNT162b2 SARS-CoV-2 vaccine: historical cohort study. Clin Microbiol Infect. 2022 Jan;28(1):130-134. doi: 10.1016/j.cmi.2021.09.018. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34592420; PMCID: PMC8479307.

１回接種 233,159人、２回接種 131,033人。性別、年齢、人口部門（一般ユダヤ人、アラブ人、超正統派ユダヤ人）および併存疾患によってマッチングされた未接種 335,242人と比較されています。

平均観察日数は43±15.14日。

1万人年あたり55.2人発症で同等

帯状疱疹発症

１回接種　151人（1万人年あたり55.2）
未接種　141人（1万人年あたり51.5人）
相対危険　1.07（95%信頼区間 0.85, 1.35）

２回接種　67人
未接種　61人
有意差なし

BNT162b2ワクチン１回接種後の帯状疱疹発症は1万人年あたり55.2と少なく、未接種でも同等の発症がみられました。

ここではワクチン接種後に帯状疱疹の発症が多くなるという、明確な関連は認められませんでした。

❚ 香港の観察研究（Wan, 2022）

2022年2月、香港から大規模な観察研究の報告がありました。

入院した人のうち、新型コロナウイルスワクチン（CoronaVac, SinovacまたはBNT162b2, Pfizer/BioNTech）の接種は、帯状疱疹による入院につながっていたのかを検討した、観察研究です。

Wan EYF, Chui CSL, Wang Y, Ng VWS, Yan VKC, Lai FTT, Li X, Wong CKH, Chan EWY, Wong CSM, Leung KSM, Ni MY, Valkenburg SA, Peiris JSM, Wu JTK, Cowling BJ, Ashcroft DM, Hung IFN, Leung GM, Wong ICK. Herpes zoster related hospitalization after inactivated (CoronaVac) and mRNA (BNT162b2) SARS-CoV-2 vaccination: A self-controlled case series and nested case-control study. Lancet Reg Health West Pac. 2022 Apr;21:100393. doi: 10.1016/j.lanwpc.2022.100393. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35128500; PMCID: PMC8808060.

この観察研究では、①自己対照ケースシリーズ（self-controlled case series; SCCS)、②コホート内症例対照研究（nested case-control study）の２つのデザインで検討されています。

データは香港特別行政区の法定行政機関として、43の公立病院、49の専門外来診療所、73のプライマリケア診療所を管理する病院局の臨床管理システムの電子医療記録を利用。患者ごとに非識別化された固有の識別子を用いてワクチン接種データとリンクさせています。2021年2月23日から7月31日までに、香港では合計3,227,186人がコロナワクチン接種を受けました。

566万回接種のデータ

2021年2月23日から2021年7月31日の間にCoronaVacおよびBNT162b2の1回目をそれぞれ接種した人は1,269,574人と1,957,612人。このうち、982,255人(77.4％)、1,451,858人(74.2％)がそれぞれCoronaVacとBNT162b2の2回目を接種しています。
合計でCoronaVacは2,251,829回、BNT162b2は3,409,470回接種されました。

2021年2月23日から2021年7月31日の間に帯状疱疹の診断で入院したのは657人。
CoronaVacおよびBNT162b2の初回または2回目の投与後28日以内に帯状疱疹の初回診断で入院したのは、それぞれ16人および27人の合計43人。

したがって、帯状疱疹による入院の発生率は、
CoronaVac投与100万回あたり7.1（95％CI：4.1〜11.5）
BNT162b2投与100万回あたり7.9（95％CI：5.2〜11.5）
となっています。

①自己対照ケースシリーズ

BNT162b2またはCoronaVacのワクチン接種を1回以上受け、2021年2月23日から7月31日の間に帯状疱疹の初回診断で入院した16歳以上の患者を解析対象としました。

ワクチン接種後0-13日、14-27日を曝露期間と設定し、それ以外のベースラインと発生数を比較しています。

帯状疱疹による入院　調整発生率比* (95%信頼区間)

CoronaVac (n=498)
１回目接種後0-13日　9人　1.61/人年　2.67 (1.08–6.59)14-27日　4人　1.40/人年　1.17 (0.34–3.97)２回目接種後0-13日　3人　0.89/人年　1.67 (0.54–5.23)14-27日　0人　0.67/人年　NA ベースライン　482人　212.21/人年　1.00

BNT162b2 (n=501)
１回目接種後
0-13日　11人　1.65/人年　5.23 (1.61–17.03)
14-27日　7人　1.08/人年　5.82 (1.62–20.91)
２回目接種後
0-13日　7人　0.94/人年　5.14 (1.29–20.47)
14-27日　2人　0.81/人年　1.56 (0.36–6.81)
ベースライン　474人　213.61/人年　1.00

*Adjusted for seasonality by month, potential individual-level confounders such as age and sex are already accounted for by the self-controlled design

BNT162b2ワクチン１回目接種後、接種後14日後までのリスクが有意に高くなっています。

相対リスクが約5であることから、接種しない場合に比べて、BNT162b2を100万回接種するごとに帯状疱疹の入院が7件追加発生する可能性があると推論されます。

②コホート内症例対照研究

2021年2月23日から7月31日の間に帯状疱疹の初回診断で入院した16歳以上の患者を症例とし、同期間に入院し症例に含まれない患者を対照としました。

症例ごとにランダムマッチングを行い、性別、年齢、Charlson comorbidity index（0，1-2，3-4，≧5の同一グループ内）、受診日（3暦日以内）が同じ10人の対照を割り付け。

帯状疱疹の初診日またはそれ以前28日以内にワクチン接種を受けた症例と、入院日またはそれ以前28日以内にワクチン接種を受けた対照のみをワクチン接種者と定義しました。

554人の症例と4944人のマッチした対照を選定し比較。

帯状疱疹による入院　粗オッズ比・調整後オッズ比*（95%信頼区間）

１回目接種後
ワクチン未接種　症例 511人　対照 4490人
CoronaVac (0–13日)　症例 9人　対照 30人　2.78 (1.30–5.91)・3.44 (1.56–7.56) BNT162b2 (0–13日)　症例 11人　対照 39人　2.27 (1.14–4.51)・2.60 (1.29–5.25)
ワクチン未接種　症例 511人　対照 4417人
CoronaVac (14–27日)　症例 4人　対照 34人　1.06 (0.37–3.00)・1.20 (0.41–3.47) BNT162b2 (14–27日)　症例 7人　対照 16人　3.46 (1.42–8.46)・3.93 (1.50–10.26)

２回目接種後
ワクチン未接種　症例 511人　対照 4416人
CoronaVac (0–13日)　症例3人　対照 32人　0.78 (0.24–2.58)・0.88 (0.26–2.96)
BNT162b2 (0–13日)　症例 7人　対照 36人　1.63 (0.70–3.79)・2.01 (0.84–4.77) 
ワクチン未接種　症例 511人　対照 4347人
CoronaVac (14–27日)　症例 0人　対照 29人　NA・NA
BNT162b2 (14–27日)　症例 2人　対照 21人　0.71 (0.16–3.04)・0.70 (0.16–3.14)

*Cases and controls were matched according to age, sex, admission date and Charlson Comorbidity index. Odds ratios for herpes zoster events were estimated by conditional logistic regression adjusted for smoking status, medical history (diabetes, hypertension, asthma, malignancy, respiratory infections, viral infections, rheumatoid arthritis and other inflammatory polyarthropathies, stroke or systemic embolism, Guillain-Barré Syndrome, migraine), and medication use in the past 90 days (antiviral drugs, glucocorticoids, antibacterial drugs, immune-suppressants, lipid lowering agents).

BNT162b2ワクチン接種は、初回接種後の帯状疱疹入院リスクと有意に関連していましたが、2回目接種後はそうではありませんでした。これは自己対照ケースシリーズと同様の傾向を示しています。

帯状疱疹による入院は100万回接種で7件多い

以上より、BNT162b2ワクチン初回接種後、帯状疱疹による入院は5倍となっていますが、100万回接種あたり7件程度多くなると考えられます。

ワクチンによって帯状疱疹による入院が増えるのは確かですが、そもそも発生数が少ないため、流行期ではメリットのほうが上回るだろう、ということになりそうです。

❚ 観察研究のメタ分析（Chu, 2022）

2022年2月、新型コロナウイルスワクチン接種は帯状疱疹発症の危険因子となるのかを検討した、システマティック・レビュー＋メタ分析が発表されました。

Chu CW, Jiesisibieke ZL, Yang YP, Wu PC, Lin HL, Tung TH. Association of COVID-19 vaccination with herpes zoster: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Vaccines. 2022 May;21(5):601-608. doi: 10.1080/14760584.2022.2036128. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35112938.

4件のコホート研究では差がない

2021年12月25日までの関連研究を検索し、4件のコホート研究が採択されました。

プラセボ群に比べて、ワクチン接種群ではリスク比 1.06（95%信頼区間 0.91, 1.24）と明確な関連は認められませんでした。

❚ 後向きコホート研究（Hertel, 2022）

2022年5月、新型コロナウイルスワクチン接種は帯状疱疹発症の危険因子となっていたかを検討した、大規模コホート研究が発表されました。

Hertel M, Heiland M, Nahles S, von Laffert M, Mura C, Bourne PE, Preissner R, Preissner S. Real-world evidence from over one million COVID-19 vaccinations is consistent with reactivation of the varicella-zoster virus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Aug;36(8):1342-1348. doi: 10.1111/jdv.18184. Epub 2022 May 13. PMID: 35470920; PMCID: PMC9114991.

データは大規模データベース TriNetX Global Health Research Network を活用。
（この民間データベースは2.5億人以上の診療データを収集しているようです。すごい！）

１万人接種あたり９人発症が多い

新型コロナウイルスワクチン接種者1,095,086人と年齢・性別で層別化し、1:1の傾向スコアマッチングした未接種者1,095,086人とを比較しています。

帯状疱疹発症

ワクチン接種（接種後60日以内）　2204人（0.201%）
ワクチン未接種（受診後60日以内）　1223人（0.112%）

リスク差　0.09%（95%信頼区間 0.079, 0.1）
リスク比　1.802（95%信頼区間 1.681, 1.932）

新型コロナワクチン接種で帯状疱疹発症は1.8倍多くなり、これは1万人あたり9人多く発症するということになります。

❚ ここまでの結果まとめ

• 新型コロナウイルスワクチンを接種すると帯状疱疹発症が多くなる傾向がみられますが、せいぜい1万人あたり10人以下という小さな差に過ぎません。

• 帯状疱疹による入院についても、100万人あたり7人多くなるという観察研究があります。

• 小さな差を検証するには、大規模なデータベースが必要となります。

❚ 参考文献

Shasha D, Bareket R, Sikron FH, Gertel O, Tsamir J, Dvir D, Mossinson D, Heymann AD, Zacay G. Real-world safety data for the Pfizer BNT162b2 SARS-CoV-2 vaccine: historical cohort study. Clin Microbiol Infect. 2022 Jan;28(1):130-134. doi: 10.1016/j.cmi.2021.09.018. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34592420; PMCID: PMC8479307.

Wan EYF, Chui CSL, Wang Y, Ng VWS, Yan VKC, Lai FTT, Li X, Wong CKH, Chan EWY, Wong CSM, Leung KSM, Ni MY, Valkenburg SA, Peiris JSM, Wu JTK, Cowling BJ, Ashcroft DM, Hung IFN, Leung GM, Wong ICK. Herpes zoster related hospitalization after inactivated (CoronaVac) and mRNA (BNT162b2) SARS-CoV-2 vaccination: A self-controlled case series and nested case-control study. Lancet Reg Health West Pac. 2022 Apr;21:100393. doi: 10.1016/j.lanwpc.2022.100393. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35128500; PMCID: PMC8808060.

Chu CW, Jiesisibieke ZL, Yang YP, Wu PC, Lin HL, Tung TH. Association of COVID-19 vaccination with herpes zoster: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Vaccines. 2022 May;21(5):601-608. doi: 10.1080/14760584.2022.2036128. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35112938.

Hertel M, Heiland M, Nahles S, von Laffert M, Mura C, Bourne PE, Preissner R, Preissner S. Real-world evidence from over one million COVID-19 vaccinations is consistent with reactivation of the varicella-zoster virus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Aug;36(8):1342-1348. doi: 10.1111/jdv.18184. Epub 2022 May 13. PMID: 35470920; PMCID: PMC9114991.